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Ostéosarcomes de l'enfant : l'interview du Dr Annie Schmid

Ostéosarcomes de l'enfant : l'interview du Dr Annie Schmid
Le Dr Annie Schmid Alliana, Directrice de recherche à l'INSERM de Nice, a choisi d'orienter ses recherches sur les cancers de l'enfant, plus particulièrement sur les ostéosarcomes avec des métastases, qui sont de très mauvais pronostic. Son expérience l’emmène à proposer une étude pré-clinique particulièrement bien argumentée. Pourtant, comme pour la plupart des - rares - projets de recherche biologiques portant sur les cancers de l'enfant, les financement publics sont très faibles. L'association de parents "Eva pour la vie" a donc décidé d'apporter un financement significatif afin que ce projet ambitieux - qui pourrait permettre d'améliorer le pronostic de survie d'enfants atteints de cette pathologie - puisse démarrer ...


Après une thèse de pharmacologie sur les canaux calciques, le Dr Annie Shmid a été recrutée en tant que chercheur à l’INSERM, où elle a réorienté ses travaux de recherche vers la cancérologie. Très rapidement, elle s'est intéressée au rôle du système immunitaire dans cette pathologie et a mis en place une équipe de travail réunissant des scientifiques et des cliniciens. L'objectif est de développer de nouvelles stratégies de traitements anti-cancéreux visant à forcer les cellules du système immunitaire (les leucocytes) à "rencontrer" les cellules cancéreuses pour mieux les détruire ...


Pourquoi avez-vous choisi d'orienter vos recherches sur les cancers de l'enfant, et plus particulièrement sur les ostéosarcomes ?
"Le groupe que nous animons Heidy Schmid-Antomarchi et moi-même s’intéresse aux relations complexes qui s’établissent entre les cellules cancéreuses et les cellules du système immunitaire. Les stratégies anti-cancéreuses que nous étudions, consiste à attirer des leucocytes dans les tumeurs pour alerter le sytème immunitaire de la présence de cellules cancéreuses afin qu’il mette en place un plan de défense. La leucopoïèse, processus permettant la fabrication de leucocytes, a intégralement lieu dans la moelle osseuse. Au début de l’histoire, nous avons pensé, d'une part, qu’il serait plus aisé d’éduquer le système immunitaire chez les enfants et d'autre part, qu’une tumeur osseuse qui prend naissance au voisinage du centre stratégique de défense devait certainement avoir developpé des mécanismes de résistance qu’il serait essentiel de contrer. Le choix de l’ostéosarcome, une tumeur osseuse qui affecte principalement les enfants, s’est alors imposé comme une évidence"

 

Pouvez-vous nous présenter votre projet de recherche ?
Notre étude est centrée sur l'ostéosarcome (OS), une tumeur dite rare mais néanmoins la plus fréquente des tumeurs osseuses malignes primitives, à l’origine de la principale cause de décès par cancer chez les enfants et les adolescents. Grâce au progrès de la chimiothérapie couplée à l’optimisation des techniques chirurgicales, le taux de guérison atteint 60 à 70 % pour les patients présentant un ostéosarcome non métastatique. Malheureusement ces tumeurs ont une très forte propension à métastaser, notamment dans les poumons qui représentent le site métastatique principal. Lors du diagnostic d’ostéosarcome, les métastases pulmonaires sont déjà présentes chez plus de 20% des patients. Les métastases signent la gravité de maladie. En effet, les patients présentant un ostéosarcome métastatique ou récidivant répondent mal aux traitements actuels et le taux de guérison, chez ces patients, restent très bas et inchangés depuis 30 ans. Il est par conséquent primordial de développer de nouveaux traitements efficaces pour toutes ces situations d'impasse thérapeutique et également pour améliorer la qualité de vie de ces jeunes patients pendant et après les traitements.

Reconnaître et éliminer les cellules cancéreuses représentent des fonctions physiologiques du système immunitaire qui sont assurée par des cellules spécialisées de l’organisme, les leucocytes. Toutefois, ces leucocytes possédent de nombreux verrous, des sortes de points de contrôle (appélés checkpoints immunitaires), pour éviter entre autres que le système immunitaire ne s’attaque aux cellules normales de l’organismeLes cellules tumorales ont développé de multiples stratégies pour échapper au système immunitaire et notamment déréguler les checkpoints immunitaires afin d’empêcher la destruction des cellules tumorales par le sytème immunitaire. Par ailleurs, dans de nombreux cancers, les leucocytes sont absents ou faiblement représentés au sein même des tumeurs. Les chimiokines sont des molécules normalement produites dans l’organisme qui permettent aux leucocytes de patrouiller dans les tissus (normaux et tumoraux) pour assurer leur rôle de sentinelle de l’organisme. Dans de nombreux cancers, la production de chimiokines est altéree expliquant, de fait, la faiblesse du système immunitaire à reconnaître et détruire les cellules tumorales.

Les travaux récents en immuno-cancérologie ont marqué un tournant majeur dans la compréhension des mécanismes de défense des tumeurs face au système immunitaire et ont mis en évidence les checkpoints immunitaires comme de nouvelles cibles thérapeutiques antitumorales potentielles. Les premiers essais cliniques chez des patients atteints de mélanome métastatique ont donné des résultats extraordinaires en terme de guérison et donnent de nouveaux espoirs pour les autres cancers. Aujourd’hui les thérapies ciblant les checkpoints immunitaires sont en phase d’essai clinique dans de nombreux cancers, mais malheureusement pas dans l’ostéosarcome.

Notre projet a pour objectif d’évaluer dans un modèle préclinique de métastases pulmonaires d'ostéosarcome, les effets d'un traitement associant deux stratégies complémentaires d'immunothérapie, l'une visant à favoriser un recrutement sélectif de leucocytes dans la tumeur, l'autre visant à neutraliser les checkpoints immunitaires."

 

Quels sont vos objectifs, et espoirs, pour les petits patients ?
"Le but ultime de notre projet est bien sûr de proposer le plus rapidement possible, aux patients atteints d’un ostéosarcome métastatique, un traitement le plus efficace possible et présentant le moins d’effets secondaires. Limiter les effets secondaires, en particulier chez les enfants, est pour moi un point essentiel dans toutes recherches de nouveaux traitements. Aussi dans notre étude, afin de diminuer les doses à utiliser et par la-même les effets secondaires, une partie du traitement est délivré directement dans les poumons sous forme de spray."
 

Comment a été accueilli ce projet par les experts ? Allez-vous collaborer avec d'autres équipes ? 
"Les ostéosarcomes peuvent récidiver dans l’os initialement atteint mais ils peuvent également métastaser dans un site osseux différent du site initial. Le projet qui est financé par l'association Eva pour la vie, est ciblé sur les métastases pulmonaires d’ostéosarcome. Nous avons mis en place une collaboration avec une équipe de chimistes de Nantes (Centre de recherche CEISAM, UMR CNRS 6230) et la Société Graftis (synthèse de biomatériaux osseux), un projet qui vise à développer un dispositif permettant de délivrer directement le traitement dans l’os, ceci notamment pour augmenter l’efficacité du traitement et diminuer les efftets secondaires. Cela réprésente le sujet de thèse d’une étudiante qui bénéficiera d’une bourse CIFRE (financée par Graftis) qui prendra effet au 1er décembre 2016."
 

Quelles difficultés avez-vous rencontré pour mettre en place ce projet, notamment au niveau financier ?
"En 2000, lorsque j’ai commencé à m’intéresser au système immunitaire dans le contexte tumoral, toute la communauté scientifique n’était pas prête à entendre que l’on pouvait développer des traitements anti-cancéreux efficaces basés sur l’activation des leucocytes.La recherche de financement est difficile en régle générale. Les appels d’offres sont de plus en plus ciblés sur une pathologie cancéreuse précise (colon, sein, gliome, prostate...). Les cancers pédiatriques font trop rarement l’objet d’appel ciblé. Par ailleurs, les pathologies cancéreuses pédiatriques ne répondent aux appels d’offres "maladies rares"."
 

Concrètement, est-ce que l’aide apportée par l'association Eva pour la vie est importante pour vous ? l’aide apportée par l'association Eva pour la vie est essentielle ? Que permettra-t-elle de faire ?
"L’aide apportée par l'association Eva pour la vie est essentielle. Le travail que nous proposons est une étude pré-clinique, étape essentielle avant toute utilisation en clinique. Cette aide permettra, non seulement, 1- de répondre à la question posée, à savoir est-il efficace ou pas d’associer les deux stratégies pour éradiquer les métastases et -2 elle permettra, indépendemment de tout intérêt industriel, de valider ou pas, dans l’ostéosarcome, l’utilisation des thérapies ciblant les checkpoints immunitaires qui par ailleurs ont révolutionné le mélanome en termes de guérison."


L'association Eva pour la vie est particulièrement impliquée dans la lutte contre les cancers pédiatriques. Elle est à l’origine d’une démarche inédite en France avec les décideurs politiques (qui ont crée, après la PPL du député Jean-Christophe Lagarde, un groupe d’études parlementaires présidé par la députée PS Martine Faure) afin qu'une loi soit mise en place, qui garantirait un financement dédié pour la recherche sur les cancers pédiatriques, et pour l’amélioration de l’aide apportée aux familles d’enfants malades.  Que pensez-vous de cette initiative ?
"Je pense que cette démarche est indispensable. Aujourd’hui, et je le déplore, notre recherche est trop souvent orienté en fonction des appels d’offre. Trop souvent, des projets visant les cancers pédiatriques restent au stade de projet faute de moyens."

 

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